Am 2. Dezember 2002 wurde eine Besprechung abgehalten, um die prinzipielle Machbarkeit eines extrem wagemutigen Ansatzes zur Krebsheilung und -vorsorge zu diskutieren.

Die betreffende zukünftige Therapie ist so haarsträubend, dass eine Rechtfertigung angebracht ist, bevor ich sie im Detail beschreibe. Die Überlegung dahinter ist folgende:

1) Während der letzten 40 Jahre sind viele Leute davon ausgegangen, dass die Kreibsheilung ziemlich bald bevorsteht. Darum wurden enorme Gelder in die entsprechende Forschung und Entwicklung gesteckt. Dennoch konnte die altersbedingte Sterblichkeit an Krebs nicht besonders drastisch reduziert werden. Der Hauptgrund für diesen übermäßigen Optimismus war das Unterschätzen der enormen Leistungsfähigkeit, die ein Tumor durch seine genomische Instabilität erlangt. Durch sie kann er die natürliche Selektion ausnutzen, um die Abwehrkräfte des Körpers ebenso wie Therapieversuche zu überflügeln.

2) Man versteht diese Schwierigkeiten heute besser. Trotzdem hat man die Haupterfolge eigentlich lediglich durch das "Herunterdefinieren" des Begriffs der Krebsheilung erreicht. Heutzutage sieht man einen Krebs einer Person mittleren Alters als geheilt an, wenn man ihn noch um ein Jahrzehnt oder so hinauszögern kann. Das ist halbwegs gerechtfertigt, weil es eine gute Chance gibt, dass diese Person in der Zwischenzeit an einer anderen altersbedingten Ursache stirbt. Daher ist Krebs als Todesursache merklich zurückgegangen.

3) Dieser Erfolg könnte allerdings ein kurzfristiger sein. Vor kurzem haben Experten überzeugend ihre Meinung zum Ausdruck gebracht, dass alle anderen Aspekte der altersbedingten Degeneration wahrscheinlich vollständig ausgeräumt werden können (nicht nur um ein Jahrzehnt oder so verschoben werden können), und das mit einer Technologie, die in Mäusen innerhalb eines Jahrzehnts entwickelt werden kann und die bald danach auf den Menschen übertragen werden könnte. [Annals NY Acad Sci 959:452-462; BioEssays 24:667-676] Wenn die Krebsforschung nicht in den nächsten paar Jahrzehnten viel größere Erfolge verbucht, als in den letzten paar Jahrzehnten, dann wird Krebs mit weitem Abstand die häufigste Todesursache werden, wenn es so weit ist.

Daher ist es vernünftig -- jetzt -- Vorsorge zu treffen für die unliebsame Möglichkeit, dass Innovationen in der Krebstherapie, die heute vielversprechend aussehen, am Ende nicht viel besser sein werden als jene, die vor ein paar Jahrzehnten vielversprechend aussahen. Wir sollten Möglichkeiten entwerfen und bewerten, die technisch viel weiter weg sind, die aber, wenn sie funktionieren, den Krebs ebenso erfolgreich bekämpfen könnten, wie wir alle anderen Aspekte des Alterns bekämpfen können werden.

Die Strategie, die wir uns in dieser Besprechung vorgenommen haben, basiert auf folgenden Beobachtungen, die alle gut etabliert sind:

a) So gut wie alle schwer zu behandelnden menschlichen Krebsgeschwüre müssen während einer sehr großen Zahl von Zellteilungen ihre Telomerlänge erhalten. Wenn sie das nicht schaffen, können sie kein lebensbedrohliches Stadium erreichen. Vorallem können sie nach der Metastasenbildung nicht mehr viel weiter wachsen.

b) Es sind nur zwei Pathways für die Telomerverlängerung bekannt: Telomerase und ALT. Die Gene der beiden Untereinheiten der Telomerase sind bekannt. ALT ist noch nicht genetisch definiert, aber es gibt bereits gute Fortschritte auf dem Weg dorthin.

c) Unsere verschiedenartigen Stammzellreservoirs müssen sich während unserer Lebensspanne deutlich öfter teilen, als sie es ohne Telomerverlängerung könnten. In der Tat exprimieren sie Telomerase (Es wurde noch keine gesunde Stammzelle gefunden, die ALT macht). Ein genetischer Defekt in der Telomerverlängerung führt zu Dyskeratosis Congenita (DC). Das ist eine Familie von Krankheiten, bei denen sich schnell erneuernde Gewebe degenerieren.

d) Sehr kurze Telomere sind carcinogen, in DC Patienten ebenso wie in späten Generationen von Telomerase knock-out Mäusen. Möglicherweise stimuliert die genomische Instabilität kurzer Telomere die verbliebene Telomerverlängerungskapazität.

e) Erste Symptome treten bei DC im Durchschnitt nach etwa 10 Jahren auf. Daher könnte es sein, dass die permanente Löschung der Telomerverlängerungskapazität im gesamten Körper etwa ein Jahrzehnt lang keine schlimmen Nebenwirkungen hat, ausser auf die männliche Fruchtbarkeit. Das ist aber nicht sicher, weil möglicherweise alle bekannten DC verursachenden Mutationen, sogar das schlimme Hoyeraal-Hreidarsson Allel, die Telomerverlängerungskapazität nur verringern, aber nicht völlig löschen. Auf der anderen Seite könnte die 10-Jahre Schätzung auch zu pessimistisch sein, weil die Zellteilung im Fötus und dem Neugeboren scheller ist als im Erwachsenenalter. Ausserdem scheint das Gen, dass bei DC am häufigsten mutiert ist, DKC1, zusätzlich zur Telomerverlängerung auch Funktionen im Nucleolus zu haben. Jedenfalls teilen sich in der Maus die Stammzellen des Darmes am schnellsten [J Cell Sci Suppl. 10:45-62]. Während einer menschlichen Lebensspanne würden sie etwa 5000 Teilungen durchmachen. Während 10 Jahren ist das nicht viel mehr als die 450 Teilungen, die Telomerase-negative Maus-ES Zellen durchmachen können, bevor sie einen ALT-ähnlichen Pathway aktivieren. [Mol Cell Biol 20:4115-4127].

f) Die Geschwindigkeit des Fortschritts in der Stammzellforschung rechtfertigt den Optimismus zu glauben, dass wir ein ein paar Jahrzehnten sehr umfassende Möglichkeiten haben werden, Stammzellen jeder gewünschten Sorte in praktisch unbegrenzter Menge zu kultivieren und sie ex-vivo neu zu programmieren. Dieses Szenario ist natürlich nicht gesichert, aber es ist wahrscheinlich genug, um ein paar Gedanken darüber zu rechtfertigen, was wir damit anstellen könnten.

Diese Beobachtungen legen uns -- theoretisch -- nahe, dass wir die Entwicklung lebensbedrohlicher Krebsgeschwüre für immer vermeiden könnten, indem wir etwa alle 10 Jahre alle unsere Stammzellreservoirs auffrischen, mit autologen Stammzellen, die keine Gene für Telomerase oder ALT, dafür aber lange Telomere haben. Solche Zellen könnten zu Krebszellen werden -- besonders wenn ihre Telomere sich kritisch verkürzt haben. Aber solche Krebsgeschwüre könnten keine schlimmeren Stadien erreichen, weil sie kein Telomerverlängerungssystem haben, dass sie durch Hypermutation aktivieren könnten. Stattdessen würden solche Zellen, wenn ihre Telomere unzureichend geworden sind, anfangen sich zu differenzieren und dadurch keinen funktionellen Effekt auf ihr Gewebe ausüben, außer der Erschöpfung der Stammzellreservoirs, die wir natürlich beim nächsten Durchgang wieder auffüllen. Zellen, die bereits im Körper vorhanden sind, könnten möglicherweise immernoch Telomerase oder ALT aktivieren, aber sie würden zunehmend durch Verdünnungseffekte mit den veränderten Zellen eliminiert. Ausserdem könnten sie sehr aggressiv durch Gentherapie, homologe Rekombination (Einführen störender Mutationen in den entsprechenden Genen in situ) und/oder Chemotherapie bekämpft werden. Die veränderten Zellen könnten gegen diese Therapeutika resistent gemacht werden. (Wahrscheinlich würde man in Geweben, die nicht oft erneuert werden und die daher keine Stammzellauffrischungen brauchen, die homologe Rekombination bevorzugen.) Daher würde das Krebsrisiko mit dem Alter tatsächlich abnehmen.

In dieser Besprechung haben wir die Massen von möglichen Hindernissen diskutiert, die einer solchen Therapie und ihrer Entwicklung (sogar wenn wir uns Jahrzehnte Zeit lassen) im Wege stehen könnten. Es ging unter anderem um folgende Fragen:

- Werden Krebsgeschwüre immer zurückgehen, bevor sie uns töten können, wenn sie ihre Telomerlängen nicht erhalten können?
- Kann die Telomerverlängerung auf eine einfachere Weise effektiv und selektiv eliminiert werden?
- Können Telomerase und ALT eliminiert werden, ohne Nebenwirkungen auf das Gewebe, die von der Telomerlänge unabhängig sind?
- Ist ALT+ eine einfache loss-of-function Mutation (die wir wahrscheinlich schwerer unterbinden können)?
- Können alle Stammzellreservoirs leicht genug aufgefrischt werden? Das Knochenmark sieht einfach aus, aber ist es das wirklich? Was ist mit dem Darm? Der Haut? Der Lunge? Und anderen?
- Werden sich die Stammzellen mit kritisch kurzen Telomeren verläßlich durch Differenzierung selbst aus dem Verkehr ziehen? Wenn nicht, welche Strategien sind angebracht, um mögliche gefährliche Nebenwirkungen abzufangen?
- Welche Faktoren bestimmen das Alter, in dem Symptome bei DC auftreten und können sie genetisch beeinflusst werden? Was ist die typische Telomerverlängerungsrate bei DC im Vergleich zum Wildtyp?
- Wie lang können wir menschliche Telomere machen, bevor sie ihre Funktion verlieren? Wird ihre Verkürzungsrate wenn sie sehr lang sind ebenso langsam sein, wie in der Telomerase-knockout Maus? Wenn nicht, wie könnten wir sie so langsam machen?

Um diese weite Vielfalt an Themen so gut wie möglich abzudecken, waren führende Experten aus allen entsprechenden Gebieten gekommen. Die Teilnehmerliste war folgende:

Aubrey de Grey	Vorsitz
Steven Artandi	Telomerase-negative Mäuse
Charles Campbell	Darmstammzellen und ihre Transplantation
Inderjeet Dokal	Dyskeratosis congenita
Leslie Fairbairn	Chemotherapie gegen Krebs; Chemoresistenz
Gerry Graham	Knochenmarkstransplantation; Fruchtbarkeit
Colin Jahoda	Hautstammzellen und ihre Transplantation
Andrew Porter	Gentherapie durch homologe Rekombination
Nicola Royle	ALT (alternative Telomerverlängerung)

Ein Manuskript über dieses Treffen wurde veröffentlicht.