2 декабря 2002 состоялась встреча за круглым столом для обсуждения долгосрочных перспектив реализации весьма дерзкого подхода к предупреждению и лечению рака.

Предлагаемая терапия достаточно эксцентрична, поэтому, прежде чем перейти к ее описанию, я хотел бы кое-что объяснить. Она базируется на следующих рассуждениях:

1) Распространенное мнение о том, что вскоре человек одержит победу над раком, служило основанием для огромных средств, выделенных за последние 40 лет на соответствующие исследования; тем не менее, прогресс в области сокращения возрастной смертности от рака оказался весьма скромным. Устойчивый сверхоптимизм объясняется повсеместным непониманием огромной силы, которую раковые клетки приобретают благодаря своей геномной неустойчивости и вытекающей из этого способности использовать естественный отбор, чтобы ускользнуть как от эндогенных, так и терапевтических попыток их уничтожения.

2) Хотя это препятствие понимается теперь лучше, основной результат - деградация понятия "излечение" рака. В настоящее время излечением считается отсутствие рецидивов у человека среднего или более старшего возраста в течение примерно десяти лет. Это оправдано, поскольку существует достаточно высокая вероятность того, что за это время человек умрет от другого возрастного заболевания, что существенно снижает риск смерти от рака.

3) Однако, данная ситуация может оказаться недолговечной. Недавно появилось авторитетное заявление [Annals NY Acad Sci 959:452-462; BioEssays 24:667-676] о высокой вероятности того, что с помощью технологии, которая в пределах десяти лет может быть создана применительно к мышам и вскоре после этого - применительно к человеку, можно будет эффективно бороться (а не просто задерживать на десяток лет) со всеми другими проявлениями возрастной дегенерации и заболеваний, включая несколько таких, которые являются сегодня не менее стойкими, чем самые опасные виды рака. Если это произойдет, и если прогресс в борьбе против рака не будет многократно ускорен в течение нескольких ближайших десятилетий по сравнению с аналогичным периодом в прошлом, рак с большим отрывом будет являться ведущей причиной смерти.

Поэтому есть все основания подготовиться к неприятной ситуации, когда результаты обещаемых сегодня инноваций в противораковой терапии окажутся не лучше тех, о которых говорилось в последние десятилетия: подготовиться для того, чтобы разработать и всесторонне оценить решения, которые в технологическом отношении существенно отличаются от существующих, но которые, в случае успеха, позволят бороться с раком со значительно лучшими результатами, чем предсказуемые для остальных аспектов старения и связанных с ним заболеваний.

Специфическая стратегия, изучению которой посвящена эта встреча, основана на следующих наблюдениях, каждое из которых надежно подкрепляется фактическим материалом:

a) Практически все плохо поддающиеся лечению виды рака в полной мере зависят от сохранения длины теломер через многократное деление клеток. Без этого раковая ткань не может достичь той стадии, на которой она представляет угрозу для жизни - в частности, она не может продолжать активный рост после образования метастазов.

б) Сохранение теломер достигается одним из двух известных способов: через теломеразу и механизм ALT. Гены, кодирующие две составные части теломеразы, известны; ALT еще предстоит описать генетически, однако в этом направлении достигнут большой прогресс.

в) Различные пулы наших стволовых клеток должны делиться значительно чаще в течение жизни, чем это было бы необходимо без поддержания теломер, и они действительно экспрессируют теломеразу (хотя отсутствуют данные о том, что они запускают механизм ALT). Генетические дефекты в процессе сохранения теломер проявляются в синдроме преждевременного старения (dyskeratosis congenita, DC) - группе заболеваний, характеризующихся деградацией быстро обновляющихся тканей.

г) Дисфункционально короткие теломеры фактически способствуют развитию ракового роста, как при синдроме преждевременного старения, так и в мышах с инактивированной теломеразой. Это может объясняться остаточной способностью сохранения теломер, стимулированной геномной неустойчивостью, которая возникает при коротких теломерах.

д) Средний возраст проявления DC - примерно 10 лет. Поэтому полное устранение удлинения теломер - по всему телу - не должно вести к отрицательным последствиям в течение примерно 10 лет, не считая воздействия на мужскую фертильность. Это утверждение не абсолютно, поскольку все известные мутации, приводящие к DC, равно как и его тяжелой аллельной форме - синдрому HHS - могут сохранять некоторую способность к удлинению теломер. И наоборот, это может быть недооценкой ситуации, поскольку деление клеток происходит быстрее у плода и у новорожденного, чем у взрослого человека, а также поскольку ген DKC1, наиболее часто мутирующий при DC, имеет, видимо, как нуклеолярную, так и теломерную функцию. В любом случае, частота делений наиболее быстро пролиферирующих стволовых клеток мыши - клеток кишечника [J Cell Sci Suppl. 10:45-62] - составляет, по оценкам, примерно 5000 делений в течение жизни человека [BioEssays 24:91-98], что соответствует не более чем 450 делениям, которые регистрируются в ЭСК мыши с отсутствующей теломеразой, прежде чем включается механизм ALT [Mol Cell Biol 20:4115-4127].

е) Темпы прогресса в области исследования стволовых клеток позволяют надеяться на то, что в пределах двух десятилетий в нашем распоряжении будет совершенные средства для выращивания и перепрограммирования клеток ex vivo, что позволит генерировать стволовые клетки любого необходимого типа в неограниченном количестве. Этот сценарий, конечно, не гарантирован, однако он достаточно вероятен, чтобы уже сейчас можно было думать над тем, как его использовать.

Эти наблюдения, теоретически, позволяют предположить, что угрожающее жизни развитие рака можно бесконечно предотвращать за счет пересаживания всех пулов стволовых клеток примерно раз в десятилетие с использованием автологичных клеток, выращенных ex vivo и лишенных генов для экспрессирования теломеразы или ALT, но имеющих длинные теломеры. Такие клетки способны, потенциально, приводить к раку - особенно вследствие нарушения их функциональности из-за коротких теломер - однако развитие таких видов рака будет минимальным вследствие невозможности активировать механизм удлинения теломер даже при гипермутациях. Вместо этого, как только теломеры будут становиться неадекватными, эти клетки начнут, в тенденции, дифференцироваться, что не будет оказывать функционального воздействия на соответствующую ткань, не считая сокращения стволовых клеток, исправляемом при очередном пересаживании. Клетки присутствующие в организме естественным образом будут потенциально продолжать активировать теломеразу или ALT, однако их численность будет постепенно сокращаться за счет появления искусственно выращенных клеток и, кроме того, их можно будет более надежно "разряжать" с помощью гомологичной рекомбинационной генной терапии (используя нонсенс-мутации релевантных генов in situ) и/или химиотерапии, привнося факторы, к которым искусственно выращенные стволовые клетки будут обладать резистентностью. (Гомологичная рекомбинация будет, видимо, предпочтительна в случае более медленно обновляющихся тканей, для которых пересаживание стволовые клетки будет ненужным.) Следовательно, риск проявления рака будет фактически уменьшаться с возрастом.

На данной встрече мы обсудили множество контраргументов относительно теоретической вероятности и практического воплощения такой терапии в пределах нескольких десятилетий. Были затронуты следующие вопросы:

- Всегда ли раковые опухоли регрессирует, прежде чем достигают смертельной фазы, если они неспособны сохранить свои теломеры?
- Можно ли достаточно эффективно (и селективно) устранить способность сохранения теломер за счет других, менее сложных подходов?
- Можно ли устранить и теломеразу, и механизм ALT без ущерба для клеток или тканей, не зависящих от длины теломер?
- Является ли ALT+ простой мутацией с утратой функциональности (в отношении которой будет труднее найти решение, обеспечивающее "невключаемость" данного механизма)?
- Все ли пулы стволовых клеток одинаково легко пересаживаются? Костный мозг кажется простым случаем, но так ли это? А как насчет кишечника? Кожи? Легких? Других тканей?
- Можем ли мы полагаться на то, что стволовые клетки с отсутствующими теломерами будут самоустраняться за счет дифференциации? Если нет, какие стратегии были бы релевантными для предотвращения пагубных побочных эффектов?
- Какие факторы определяют возраст начала заболевания DC, и могут ли они быть модулированы генетически? Какова типичная скорость удлинения теломер при DC в отношении к нормальному типу?
- Как долго теломеры могут синтезироваться без потери своей функциональности? Будет ли степень их активности при большой длине такой же низкой, как у мышей с отсутствующей теломеразой? Если нет, то как можно понизить их активность до такого уровня?

Эти вопросы широкого профиля обсуждались с предельной основательностью благодаря тому, что участниками данной встречи за круглым столом были ведущие специалисты во всех соответствующих областях. Вот их список:

Aubrey de Grey	Председатель
Steven Artandi	Мыши с удаленной теломеразой
Charles Campbell	Стволовые клетки кишечника и их трансплантация
Inderjeet Dokal	Синдром преждевременного старения
Leslie Fairbairn	Противораковая химиотерапия; манипулирование резистентностью
Gerry Graham	Трансплантаты костного мозга; эффективность в долгосрочной перспективе
Colin Jahoda	Стволовые клетки кожи и их трансплантация
Andrew Porter	Гомологическая рекомбинационная генная терапия
Nicola Royle	ALT (альтернативное удлинение теломер)

Опубликован итоговый документ по материалам данной встречи.