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Eingriffe in unser Proteom: Die MöglichkeitenEs gibt vier grundsätzlich verschiedene Möglichkeiten, ein Protein in die Zellen und/oder das extracelluläre Milieu einer Person einzuführen. Das gleiche gilt eigentlich auch für RNAs. Da in der Kürze die Würze liegt, werde ich aber nur Proteine nennen. Die einfachste dieser vier Möglichkeiten ist die Transplantation: Man führt Zellen oder Organe von jemandem ein, der das Protein bereits exprimiert. Dies ist eindeutig auf Proteine beschränkt, die von wenigstens einigen Menschen exprimiert werden. Das ist eine wichtige Einschänkung, wie zum Beispiel hier erörtert wird, und hat normalerweise auch eine Immunantwort als Nebenwirkung. Diese muss durch lebneslange Medikamentenbehandlung unterdrückt werden, was die Widerstandsfähigkeit des Patienten gegen Infektionen und womöglich auch Krebs untergräbt. Die zweite Möglichkeit ist die ex-vivo Modifikation von Zellen und anschließende Einführung in den Patienten. Das hat gegenüber der Transplantation viele Vorteile. Z.B. können Gene, die für nicht-menschliche Proteine kodieren, eingeführt werden und autologe Zellen (Zellen desselben Patienten) könnten theoretisch benutzt werden, um die Immunantwort zu vermeiden. Dieser Ansatz wird generell Zelltherapie genannt und umfasst unter anderem auch die Stammzelltherapie. Die Zelltherapie hat allerdings immer noch Einschränkungen: Die bereits vorhandenen, zu ersetzenden Zellen müssen eliminiert werden. Manchmal sind sie schon weg, und das ist genau das Problem was behandelt werden soll. Manchmal sind sie allerdings noch da, aber funktionsuntüchtig. Theoretisch könnten solche Zellen eliminiert werden, während die neuen Zellen eingeführt werden. Allerdings ist es technisch ganz und garnicht einfach, die Funktion des Gewebes während der gesamten Prozedur zu erhalten.
Desshalb werden viele SENS-Eingriffe die anderen beiden Ansätze nötig
machen -- die somatische Proteintherapie und die somatische Gentherapie. Viele der Strategien, um die sieben SENS-Ziele zu reparieren, werden es sicherlich nötig machen, in einigen Geweben die genomische DNA der Körperzellen zu verändern -- somatische Gentherapie. Das ist viel schwerer, als Zellen von der gleichen Person zu nehmen, ihre DNA im Labor zu verändern, und sie der Person zurückzugeben, weil DNA-Veränderungen sehr Fehleranfällig sind. Wenn wir die Veränderung im Labor vornehmen, können wir überprüfen, ob die richtige Veränderung stattfand (und ob keine weitere stattfand), und nur die Zellen verwenden, die einen entsprechenden Test bestehen. Die Fehleranfälligkeit aller existierender Ansätze zur somatischen Gentherapie ist der Hauptgrund dafür, dass diese Technik noch in den Kinderschuhen steckt: Sie ist noch immer nicht sicher. Was SENS mit am dringensten braucht sind daher Techniken, die es uns erlauben, in situ mit unseren Genomen anzustellen was wir wollen, und nicht ausversehen noch etwas anderes anzustellen. Glücklicherweise werden einige solche Methoden zur Zeit intensiv entwickelt. Für die meisten Anwendungen ist es genug, ein neues Gen, oder mehrere Gene auf unsere Chromosomen zu bekommen, und es ist ziemlich egal, wo es landet -- Außer es unterbricht dabei eines unserer bestehenden Gene. Leider kann man dieses "außer" nicht vernachlässigen. Wenn wir DNA in alle (oder die meisten) unserer Zellen einbringen wollen, dann ist es ziemlich sicher, dass sie irgendwo auch mal Gene unterbricht, die an der Zellzykluskontrolle beteiligt sind. Das heisst natürlich, der Eingriff könnte krebserregend sein. Der erste größere Durchbruch auf diesem Gebiet war die Entdeckung, dass das Adeno-Assoziierte Virus (AAV) seine DNA vorzugsweise an einem bestimmten, sicheren Ort auf dem menschlichen Chromosom 19 insertiert. Das ist gut, aber nicht gut genug. Denn wenn wir damit nützliche Gene in unsere Zellen einbringen wollen, dann müssen wir erstmal das Zeug finden, und benutzen, was dem Virus seine Speziftät verleiht. Es werden zur Zeit verschiedene Ansätze verfolgt, um das zu machen. AAV insertiert zwar gerne an seinem speziellen Genort, aber das macht es nicht jedesmal. Der Hauptgrund dafür ist dass es ein lineares, einzelsträngiges DNA Virus ist. Lineare, einzelsträngige DNA hat nämlich die Angewohnheit, zufällig doppelsträngige DNA zu infiltrieren und Rekombination auszulösen. Desswegen gibt es zur Zeit viel Aufregung um eine neue Sorte Virus. Das sind die Phagen -- Viren, die normalerweise nur Bakterien befallen. Sie haben zirkuläre, doppelsträngige DNA und damit nur eine sehr geringe Tendenz, zufällig mit anderer DNA zu interkalieren. Phagen-DNA gelangt aber trotzdem in unsere DNA, wenn der Phage ein bestimmtes Enzym, eine Integrase, exprimiert. Und es wird immer besser, der Phage insertiert nur an ein paar bestimmten Stellen im Genom -- diese sind allerdings nicht notwendigerweise ebenso sicher wie der AAV-Integrationsort. Normalerweise liegen sie in den Lücken mitten in unseren Genen, genannt Introns. Es gab allerdings einige Erfolge, diese Enzyme zu "evolvieren", so dass sie andere Orte bevorzugen. Daher gibt es große Hoffnungen, dass diese Phagen bald sichere Vektoren für die Gentherapie werden. Fast alles, dass wir gerne mit der Gentherapie machen
würden, sei es gegen das Altern oder andere Krankheiten, können wir
wahrscheinlich ziemlich gut machen, indem wir neue Gene an einem sicheren
Genort in die Zellen einführen. Manchmal wollen wir auch verhindern, dass ein
Gen sein Produkt exprimiert, weil das Produkt toxisch ist (z.B. die
Mutation, die Chorea Huntington hervorruft). Selbst dann können wir
den gewünschten Effekt wahrscheinlich durch einfache Geninsertion
erreichen, indem wir uns das überaus nützliche Phänomen der
RNA-Interferenz zu Nutze machen und das Transkript des Gens abbauen, bevor
es translatiert wird. Aber es gibt einen Fall, für den wir wirklich
somatische Gentherapie brauchen, die auf eine genau definierte Stelle im
Genom zielt, und das ist meine bevorzugte Krebstherapie, WILT. Es wird nicht
reichen, RNAi gegen Telomerase zu benutzen - dem kann der Krebs ebenso
leicht entkommen, wie pharmakologischen Telomerase-Inhibitoren. Für WILT
müssen wir die Telomerasegene tatsächlich löschen, oder wenigstens
im großen Stil unterbrechen. Im Moment gibt es einige Ansätze für die
gezielte Genunterbrechung (gene targeting), die angepasst werden können,
um an speziellen Genorten anzugreifen, aber sie sind alle sehr
fehleranfällig und unterbrechen auch eine Menge anderer Genorte. Von der sehr
schwachbrüstigen in-vitro Evolutionsmethode sollte man daher besser die Finger
lassen. Wahrscheinlich ist es die bessere Idee, die Phagenintegrasemethode zu
erforschen, um besser zu verstehen, wie ihre Spezifität funktioniert, und
sie gezielt zu verändern -- aber das wird eine Menge harter Arbeit werden.
Viele Teilgebiete von SENS bedingen Genomveränderungen in vielen verschiedenen Zelltypen. Das scheint relativ einfach für Zellen, die ständig von Stammzellen erneuert werden, weil wir die Stammzellen aus dem Patienten extrahieren können. Im Labor können wir dann mit ihnen machen, was wir wollen, überprüfen, ob wir auch wirklich genau das gemacht haben, und sie dann wieder in den Patienten einführen. Lassen Sie mich betonen, dass das eigentlich garnicht so einfach ist. Es ist ganz ausgesprochen knifflig, all das zu machen, ohne das die Stammzellen ihre Stammzelleigenschaften verlieren. Aber es wird wahrscheinlich ein gutes Stück einfacher sein, als die Alternative der somatischen Gentherapie. Gewebe, die nicht ständig erneuert werden können allerdings nicht in dieser Weise verändert werden. Daher mag es auf den ersten Blick so aussehen, als ob somatische Gentherapie dort die einzige Möglichkeit wäre. Es gibt aber noch eine. Eigentlich wollen wir das Genom der Zellen ja nur verändern, damit diese Zellen andere Proteine machen als bisher. Für die meisten SENS-Zwecke (und in der Tat für die meisten biomedizinischen Zwecke im allgemeinen), wollen wir eher neue Proteine hinzufügen, als existierende weg nehmen. Im Prinzip können wir das auch machen, indem wir die Proteine direkt einführen, statt der Gene die für sie kodieren. Das offensichtliche Problem bei diesem Ansatz ist die Proteinmenge. Weil die meisten Proteine eher kurzlebig sind, muss die Zelle sie ununterbrochen herstellen, damit sie in den nötigen Mengen präsent bleiben. Demnach wäre es nicht praktikabel, eine genügende Menge Protein einzuführen. Als Roscoe Brady als erster versuchte, diesen Ansatz zu entwickeln, wurde er aus diesem Grund rundweg verpönt. Es stellte sich allerdings mit der Zeit heraus, dass es viele Fälle gibt, die an diesem an diesem Problem nicht völlig scheitern müssen. Brady interessierte sich (und interessiert sich noch immer) für Enzyme, die in den Lysosomen Stoffwechselendprodukte abbauen. Diese Enzyme fehlen den Patienten der Lysosomenspeicherkrankheiten. Brady schaffte es, Methoden zu entwickeln, mit denen er genug Enzyme herstellen konnte und sie in die richtigen Zellen seiner Patienten einführen konnte. Er ermöglichte damit vielen Patienten ein normales Leben, die unbehandelt noch in ihrer Kindheit gestorben wären. Eines der wichtigsten SENS, Teilgebiete, die Verbesserung der Lysosomen könnte in vielen Geweben auf diese Weise funktionieren. Eine andere Lösung des Proteinmengenproblems ist es, die gewünschten Proteine in einem Gewebe herzustellen, sie aus den entsprechenden Zellen zu exportieren, und in die Zellen, in denen sie gebraucht werden, zu importieren. Das erscheint sinnvoll, weil wir ja oben erörtert haben, dass Gene in vitro sicher und viel leichter eingeführt werden können, als somatisch. Es ist ziemlich einfach, Gene so zu modifizieren, dass ihre Proteinprodukte exportiert werden, und es gibt auch Techniken, um Proteine aus dem Blutkreislauf zu bestimmten Organen zu bringen. Ein wichtiges solches Organ ist das Gehirn. Es ist von der Blut-Hirn Schranke vom Blutkreislauf abgeschirmt, einem speziellen System, das die Zellen der Blutgefäßwände viel stärker verschweißt, als sie es anderswo sind. Einige Proteine müssen normalerweise aus dem Blut ins Gehirn transportiert werden. Wir verstehen inzwischen in Grundzügen, wie das vor sich geht, und wie wir dieses System ausnutzen können, um ausgewählte Proteine einzuschleusen. Zum Schluss sollte ich noch ein Wörtchen über die Keimzellgentherapie anbringen. Das ist der Eingriff in das Genom einer Keimzelle, (Spermium oder Eizelle) oder einer Zygote (Eine einzelne Zelle, die entweder durch Befruchtung, oder duch Kerntransfer aus somatischen Zellen (Klonen) entsteht). Dadurch könnten Menschen mit einer gewünschten genetischen Veränderung geboren werden. Einige Leute glauben, dass dies immer viel zu gefährlich sein würde, um nützlich zu sein, aber andere haben überzeugend argumentiert, dass man diese Gefahren auch ausräumen kann. Allerdings wird der Nutzen dieses Ansatzes durch den langen Zeitraum beschränkt, um den es dabei geht. (Das Altern setzt uns erst ab 50 Jahren oder so wirklich zu.) Die somatische Gentherapie (Das Einbringen neuer Gene in die Zellen eines Erwachsenen) mag zwar technisch viel schwieriger sein, als die Keimzellgentherapie, aber 50 Jahre sind eine sehr lange Zeit in der Wissenschaft. Wir können im Jahr N+50 so gut wie sicher mit der somatischen Gentherapie viel mehr für jemanden tun, als im Jahr N mit der Keimzellgentherapie. Desshalb glaube ich dass die Keimzellgentherapie zwar in Zukunft eine wichtige biomedizinische Prozedur werden kann, aber sie ist nicht geeignet, um das Altern zu bekämpfen. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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