Il existe quatre moyens fondamentalement différents d'introduire une protéine (ou de l'ARN — mais pour faire plus court je ne ferais plus pour le moment allusion qu'aux protéines) dans les cellules et/ou dans le milieu extracellulaire d'un individu.

Le plus simple des quatre est la transplantation: Introduire des cellules ou des organes venant de quelqu'un qui synthétise normalement la protéine souhaitée. Ceci se limite clairement aux protéines qui sont naturellement synthétisées par l'être humain (une limitation pertinente, argumentée ici, par exemple), et pâtis aussi des effets secondaires d'une réponse immunitaire qui devra être supprimée par l'administration d'un traitement, à vie, réduisant la résistance du bénéficiaire aux infections et éventuellement aussi au cancer.

La deuxième option est la modification génétique ex vivo de cellules suivie de leur réintroduction chez le receveur. Ce qui présente de nombreux avantages par rapport à la transplantation — par ex., des gènes codant pour des protéines absentes chez l'homme peuvent être ajoutés, et des cellules autologues (ayant pour origine le patient lui-même) pourraient en théorie être utilisées, évitant une réponse immunitaire. Cependant, cette approche (appelée "thérapie cellulaire", ce qui est un terme générique, et inclus la thérapie par cellules souches) a quand même des limites: les cellules qui vont être remplacées par d'autres, modifiées pour une tâche, doivent être éliminées. Parfois elles ne sont déjà plus là, et il s'agit alors précisément du problème que l'on cherche à corriger, mais parfois elles sont toujours présentes et ne fonctionnent plus comme il le faudrait. Il est en théorie possible de les éliminer progressivement tout en introduisant de nouvelles cellules, mais il existe d'importantes difficultés techniques pour le faire de façon assez continue, sans que les fonctions du tissu soient perdues ou arrêtées pendant le processus.

De ce fait, la plupart des interventions du VIVRE BIEN nécessiteront un recours aux deux autres approches — la thérapie protéique somatique et la thérapie génique somatique.

Introduire de l'ADN manipulé en des emplacements spécifiques du génome

De nombreuses stratégies de réparation pour les sept cibles du VIVRE BIEN nécessiteront presque certainement, pour certains tissus, l'altération de l'ADN génomique des cellules du corps — une thérapie génique somatique. Ceci est beaucoup plus difficile que de prélever des cellules sur quelqu'un, altérer leur ADN en laboratoire puis les remettre en place chez la personne, car altérer l'ADN est une voie sujette à des erreurs. Si l'altération est réalisée en conditions de laboratoire, il est toujours possible de vérifier si l'altération produite est bien celle que l'on voulait (et que rien d'autre ne s'est passé) et ne réintroduire que les cellules qui ont pu passer les tests. La nature erratique de toutes les approches en thérapie génique somatique existant à ce jour est la principale raison qui fait que cette technique soit toujours immature: c'est encore dangereux. De là, une des choses dont le VIVRE BIEN a le plus besoin, c'est l'améliorations des techniques qui nous perme ttront de faire ce que nous souhaitons à notre génome, à la bonne place, et sans y faire en même temps quelque chose d'autre par accident. Heureusement, de telles méthodes sont actuellement des objectifs ciblés par des programmes de recherche intensifs.

Pour la plupart des applications, tout ce que nous avons besoin de faire, c'est d'introduire un (ou quelques) nouveau(x) gène(s) dans nos chromosomes, et la portion de chromosome où il ira s'insérer n'a pas vraiment d'importance — a moins que cela ne dérange les gènes déjà présents. Et bien sûr, cet "à moins que" ne pourra pas être négligé, lui, parce que si nous essayons de mettre de cet ADN dans toutes (voire seulement dans la plupart) de nos cellules, alors il va certainement y avoir un bon nombre de cas où cet ADN rentrera dans des gènes, et il est plus ou moins certain aussi que quelques uns de ces gènes auront des fonctions dans le contrôle du cycle cellulaire — et perturber le cycle cellulaire, c'est bien sûr prendre le risque d'initier un cancer. Le premier progrès important réalisé pour notre recherche d'une solution a ce problème a été la découverte d'une propriété d'un virus, le virus adéno-associé (VAA), qui insère préférentiellement ses gènes dans un endroit particulier dans le chromosome 19 humain (et cet endroit ne présente aucun risque); ce qui est bien, mais pas encore assez. En effet, si nous utilisions ce virus pour transporter des gènes utiles, que nous voulons introduire dans nos cellules, alors il faudrait aussi lui enlever ce qui lui donnait sa capacité à reconnaître le bon site. Mais il existe de nombreuses approches, en cours d'exploration, concernant des virus hybrides qui allient le meilleur de ces deux mondes.

L'AAV ne s'insère pas toujours dans cet endroit en particulier, cependant, ce même quand il possède encore sa préférence pour ce site spécifique. C'est pour la plus grande partie dû à la configuration de l'ADN de ce virus, linéaire et simple brin, et ce genre d'ADN a pour habitude "d'envahir" les ADN double brins, et parfois se recombiner avec au hasard. Voilà pourquoi la découverte d'un certain nouveau type de virus a soulevé une sacrée vague d'enthousiasme — il s'agis dans ce cas-ci d'un virus bactériophage, mais on peut aussi l'appeler phage — qui possède un ADN double brin circulaire et qui donc ne vas pas avoir pour sa part trop tendance à s'intercaler au hasard dans d'autres brins d'ADN. Il peut bien sûr se placer dans un autre ADN, mais seulement si une enzyme particulière, appelée "intégrase", a été exprimée au préalable. Et pour ne rien gâcher, il ne s'insère que dans des emplacements très spécifiques du génome — ceux-ci n'étant pas nécessairement aussi sûrs que ceux qu'utilisait l'AAV, car ils tendent à se retrouver dans des espaces "déserts" entre les gènes, appelés introns. Malgré tout, quelques succès ont déjà été réalisés, pour faire "évoluer" ces enzymes en laboratoire, de sorte qu'elles ciblent préférentiellement d'autres sites, ce qui fait qu'il y a actuellement de fortes présomptions que ces phages seront d'ici peu des vecteur sécurisés au bénéfice d'une thérapie génique.

Presque tout ce que nous voudrions pouvoir réaliser grâce à la thérapie génique, que ce soit pour le vieillissement ou pour quelque autre mauvaise condition que ce soit, peut probablement être réalisé, et bien réalisé, en introduisant de nouveaux gènes en des endroits sûrs de la cellule. Parfois, nous souhaitons empêcher un gène d'exprimer son produit, parce que ce produit est toxique (comme dans le cas de la mutation qui cause la chorée de Huntington), mais même ici nous pouvons probablement arriver à cet effet en ajoutant un gène, car nous pouvons alors utiliser l'incroyable effet de l'interférence entre ARNs pour faire en sorte que la transcription du gène soit détruite avant d'avoir pu être traduite. Pourtant il y aura quand même un cas où nous auront vraisemblablement besoin d'une thérapie génique somatique ciblant un endroit spécifique du génome, et ce cas, c'est ma thérapie contre le cancer préférée, VETO. L'interférence entre ARNi ne sera pas suffisante ici, pas contre la télomérase — ce serait aussi facile à contrer que le inhibiteurs de la télomérase développés en pharmacologie. Ce que nous aurons en fait besoin de réaliser pour le VETO, c'est de supprimer (ou pour le moins, ruiner sérieusement) les gènes de la télomérase. Pour le moment, on envisage plusieurs approches pour l'inactivation ciblée de gènes (ou simplement le ciblage de gènes, ce qui est un nom plus courant), qui peuvent être adaptées pour attaquer n'importe quel emplacement du génome, mais elles sont toutes sujettes à de nombreuses erreur, détruisant d'autres sites à de nombreuses occasions. Actuellement, notre meilleure chance de réussite se situe probablement dans le fait que la méthode qui utilise l'intégrase du phage soit être utilisée, en passant par un meilleur contrôle du mécanisme de fonctionnement de sa spécificité par rapport à un site, et donc le besoin d'être capables de concevoir des améliorations à lui apporter plutôt que d'essayer d'utiliser l'évolution in vitro, qui reste une technique très peu fiable — mais pour y arriver il faudra beaucoup de dur labeur.

Acheminer des protéines dans nos cellules pour éviter d'avoir à utiliser la thérapie génique