כיצד לשנות את הגנום החלבוני שלנו

קיימות ארבע דרכים בסיסיות להכנסת חלבונים (או RNA, לשם קיצור אזכיר רק חלבונים) לתאי גוף האדם או למאגרים חוץ-תאיים.

הפשוטה מבין ארבעת הדרכים היא השתלה: הכנסת תאים או איברים ממישהו שכבר יש לו את החלבון. ברור שהשיטה הזו מוגבלת לחלבונים שגוף האדם יכול לייצר (דוגמא לכך נדונה כאן) והיא לרוב מלווה בתגובה חיסונית שיש לדכא באמצעות תרופות במשך כל החיים, מה שפוגע בהתנגדות המטופל לזיהומים וככל הנראה גם בהתנגדות לסרטן.

הדרך השניה היא שינוי גנטי של תאים שנעשה מחוץ לגוף (ex vivo) כשלאחריו מחזירים את התאים לגוף. לדרך זו יתרונות רבים על פני השתלה. למשל, אפשר לצרף לתאים גנים שכוללים פקודות לבניית חלבונים שהגוף לא יודע לבנות. במידה ולוקחים תאים מהגוף, משנים אותם ומחזירים אותם אליו, מצליחים להימנע מתגובה חיסונית. עם זאת, לגישה הזו (שנקראת בשם "ריפוי תאים" וכוללת ריפוי תאי גזע) יש גם מגבלות: התאים המהונדסים מחליפים תאים קיימים ויש להוציאם מהגוף. לעיתים התאים האלה כבר לא קיימים בגוף וזו בדיוק הבעיה שהדרך הזו פותרת, אך לעיתים הם נמצאים, רק שאינם מבצעים את תפקידם. תיאורטית, ניתן לסלק את התאים האלה בעת הכנסת התאים החדשים, אבל בעיות טכניות מהותיות מונעות מאיתנו לבצע זאת באופן שיאפשר לריקמה להמשיך ולפעול ללא הפרעה במהלך ההחלפה.

הכנסת DNA מהונדס לתוך הגנום

כמה מהשיטות לתיקון שבע המטרות של SENS דורשות, קרוב לוודאי, שינוי גנום הûDNA של מספר רקמות, באמצעות תרפיית גנים סומטית. שיטות אלה קשות הרבה יותר מאשר לקיחת תאים מגוף האדם, שינויים במעבדה והחזרתם לגוף, משום ששינוי הûDNA של התאים מועד לטעויות. כשהשינוי מבוצע במעבדה, אפשר לבדוק האם הוא אכן התרחש לפי התכנון (והאם לא השתנה שום דבר אחר) ולהחזיר לגוף רק את התאים שעברו את הבדיקה. הטבע המועד לטעויות של כל השיטות לתרפיית גנים סומטית הוא הסיבה העיקרית לכך שהשיטה עדיין בחיתוליה: זה עדיין מסוכן. לכן, אחד הדברים שûSENS צריך בדחיפות זה שיפור בטכניקה שמאפשרת לנו לעשות בגנים שלנו כרצוננו, בתוך הגוף, בלי לעשות שינויים אחרים, שאינם רצויים. למרבה המזל, כמה שיטות נחקרות באינטנסיביות ממש כעת.

עבור מרבית היישומים, כל שאנחנו צריכים זה להכניס כמה גנים חדשים לתוך הכרומוזומים שלנו, ולא ממש משנה לאן בתוך הכרומוזומים נכניס אותם û אלא אם ההכנסה תפריע לפעילות הגנים הקיימים. כמובן שלא ניתן להתעלם מהתנאי הזה, מכיוון שאם אנחנו רוצים להכניס את הûDNA לכל התאים (או אפילו לרובם), אנחנו נפגע במרבית הגנים הקיימים, וקרוב לוודאי שנפגע גם בגנים שאחראים למחזור הבקרה של התא, כשהמשמעות היא הגברת הסיכויים לסרטן. פריצת הדרך הראשונה בפתרון הבעיה הזו היתה הגילוי שהווירוס AAV ("וירוס הנקשר לאדנין") מעדיף להתחבר דווקא לכרומוזום מס' 19. זה טוב, אך לא טוב מספיק, משום שכדי לגרום לווירוס לשאת לשם את הגנים בהם אנו מעוניינים, צריך להוציא ממנו את מה שגורם לו להצליח להיקשר דווקא לאותו כרומוזום. כיום נחקרות מספר גישות לפתרון הבעיה באמצעות וירוסים היברידיים שמצליחים להביא את הגנים בהם אנו מעוניינים אל הכרומוזומים המסוימים בהם אנו מעוניינים.

גם כשהוא נושא את התכונה שמכוונת אותו להתחבר אל הכרומוזום המסוים, וירוס AAV לא תמיד מתחבר דווקא אליו. הסיבה העיקרית לכך היא שזהו וירוס DNA בעל שנץ (מספר סיבים כרוכים אחד בשני) יחיד וצורה קווית, הפולש לתוך DNA דו-שנצי ומשתחלף איתו אקראית. על כן, תשומת הלב עוברת בימים אלה לווירוס מטיפוס חדש û ולמעשה וירוס בקטריאלי שנקרא פאג û בעל צורה מעגלית ודו-שנצית ונטיה נמוכה מאוד להשתחלף אקראית עם מולקולת DNA. הוא נכנס לתוך הûDNA, אבל רק כשהוא מביא לידי ביטוי אנזים בשם אינטגראז. טוב אפילו מכך, הווירוס מגיע רק למקומות מסוימים מעטים בגנום û ואלה לא מקומות בטוחים כמו זה שûAAV áמגיע אליו, משום שהם נמצאים ברווחים במרכזם של הגנים, הנקראים אינטרונים. למרות זאת, הושגה הצלחה מסוימת בפיתוח אנזימים שמעדיפים אתרים שונים, כך שיש תקווה שבקרוב הפאגים ישמשו כלים מרכזיים בתרפיית גנים.

כמעט כל דבר שנרצה להשיג באמצעות תרפיית גנים, טיפול בזיקנה או כל מטרה אחרת, יושג באמצעות החדרת גנים חדשים למיקום המתאים בתוך התא. לעיתים, נרצה שהגנים יפסיקו להתבטא, משום שתוצרת הפקודות שלהם רעילה (כמו למשל המוטציה שיוצרת את מחלת הנטינגטון), נוכל לעשות גם את זה באמצעות תרפיית גנים, בתוספת התופעה המופלאה שנקראית התערבות RNA שהורסת את הפקודה המשוכפלת של הגן עוד לפני שהיא מתורגמת להוראות ייצור.

המנעות מתרפיית גנים באמצעות הכנסת חלבונים לתאים

רכיבי SENS רבים מחייבים שינוי הגנום בסוגים רבים של תאים. זו משימה קלה יחסית כשמדובר בתאים שמתחדשים ללא הרף מתאי גזע, מכיוון שאפשר להוציא תאים מגוף האדם, לעשות בהם כרצוננו במעבדה, לבדוק שקיבלנו את השינוי בו אנו מעוניינים, ולהחזיר אותם לגוף. זה לא קל, ואני רוצה להדגיש û קשה במיוחד לא לפגוע בתכונת ה"גזעיות" של התאים ûאבל כנראה שיהיה קל הרבה יותר מהאלטרנטיבה, שהיא תרפיית גנים סומטית. עם זאת, השיטה לא יעילה עבור רקמות שלא מתחדשות באופן מתמשך, כך שממבט ראשון נראה כאילו האפשרות היחידה היא בכל זאת תרפיית גנים סומטית.

אבל קיימת עוד אפשרות. מלכתחילה, אנחנו רוצים לשנות את הגנום של התאים כי לגרום להם ליצור חלבונים שונים מאלה שהם מייצרים בדרך כלל. עבור רוב מטרות SENS (ובאופן כללי, רוב המטרות הביו-רפואיות), אנחנו רוצים שיהיו בתא חלבונים שלא היו בו קודם לכן, בנוסף לאלה שקיימים בו עכשיו ולא במקומם. עקרונית, אפשר להשיג זאת על-ידי הכנסת חלבונים עצמם, ולא הכנסת הגנים שפוקדים על ייצורם.

הבעיה הראשונה שהגישה הזו מעוררת היא קנה המידה. לרוב החלבונים משך חיים קצר, כך שהתא צריך לייצרם שוב ושוב כדי שתהיה כמות מספקת שלהם. לכן, לא מעשי להכניס לתא מספיק חלבון. זו הסיבה לכך שרוסקו בריידי נדחה מיד כשהתחיל לחקור את האפשרות הזו.

מסתבר, עם זאת, שבמקרים רבים בעיית קנה מידה אינה בלתי פתירה. החלבונים אותם חוקר בריידי הם אנזימים שמפרקים דברים בליסוזומים; אלה אנזימים שחסרים אצל אלה שסובלים ממחלות איחסון ליסוזומי. בריידי הצליח לבסוף לפתח שיטות ליצור מספיק אנזימים ולהפנות אותם לתאים המתאימים כדי לאפשר לחולים האלה חיים נורמליים, במקום מוות בטוח בשנות הילדות שהיה צפוי להם. אחת מגישות SENS החשובות ביותר, הגברה ליסוזומית, תוכל להיות מיושמת עבור רקמות רבות.

דרך אחרת להתגבר על בעיית קנה המידה היא להחדיר את הגנים האחראיים לייצור החלבון המבוקש לתוך ריקמה אחת ולארגן ייצוא שלהם מהתאים שמייצרים אותם אל התאים שזקוקים להם. כפי שצויין לעיל, יתרונה של השיטה בכך שניתן להכניס גנים לתאי גזע במעבדה בקלות רבה יותר מאשר באופן סומטי. קל לשנות גנים כך שיתחילו לייצר חלבונים, וקיימות שיטות לאיתור חלבונים בעת תנועתם בתוך איבר מסוים. איבר חשוב במיוחד הוא המוח, שיש לו מערכת שמגינה עליו מתנועת חלבונים על ידי כך שהיא מצמידה את תאי כלי הדם באופן הדוק יותר מאשר בשאר הגוף. מערכת זו נקראת מחסום דם-מוח. ישנם חלבונים שצריכים לעבור מהדם למוח דרך המחסום הזה ויש לנו הבנה מסוימת באשר לדרך שבה זה קורה ולדרך באמצעותה נוכל לנצל את המערכת כדי להעביר למוח את החלבונים בהם אנו מעוניינים.

לבסוף, אני רוצה לסקור את מה שנקרא תרפיית גנים גרמלינית. הכוונה לשינוי הגנום של גאמטה (תא זרע או ביצית) או של זיגוטה (התא היחיד שנוצר בהפריה, או על-ידי העברת גרעין סומטית, כלומר שיבוט) כך שאנשים יוולדו עם שינוי גנטי מתוכנן מראש. ישנם אנשים שחושבים ששינוי כזה פשוט מסוכן מדי, אבל אחרים טוענים באופן משכנע שניתן להתגבר על הסכנות האלה. המשיכה של התהליך הזה מוגבלת בשל לוח הזמנים הכרוך בו (העובדה שזיקנה רק מתחילה להרע לנו אחרי גיל חמישים). הרעיון הוא שאפילו אם תרפיית גנים סומטית (החדרת גנים לתאים של אדם מבוגר) קשה לביצוע יותר מתרפיית גנים גרמלינית, חמישים שנה הם פרק זמן ארוך כל כך עד שנוכל להיות בטוחים שיהיו לנו פתרונות מוצלחים יותר עבורה בעוד חמישים שנה. לדעתי, תרפיית גנים גרמלינית אמנם תהפוך לשגרה ביו-רפואית חשובה, אבל לא יהיה לה שימוש במלחמה בזיקנה.