Unsere Zellen haben eine Menge guter Gründe, große Moleküle in ihre Bestandteile zu zerlegen, und ebensoviele Techniken, das zu machen. Sie tun es hauptsächlich, um Sachen abzubauen, die sich chemisch verändert haben, so dass sie nicht mehr richtig funktionieren. Leider entstehen durch diese chemischen Veränderungen manchmal auch sehr merkwürdige Strukturen, mit denen keines der zellulären Abbauprogramme etwas anfangen kann. Das ist sehr selten, aber über lange Zeiträume können sich solche Produkte anhäufen. Sie häufen sich in den Lysosomen an. Das sind spezielle Kompartimente, die die leistungsfähigste Abbaumaschinerie der Zelle enthalten. Dinge, die nicht einmal im Lysosom abgebaut werden können, bleiben einfach für immer dort. In Zellen, die sich regelmäßig teilen, ist das egal, weil sie dadurch den Müll immer weiter verteilen. Dagegen werden Zellen, die sich nicht teilen, nach und nach mit diesem Zeug vollgefüllt. Es ist verschiedenes Zeug in verschiedenen Zelltypen. Vorallem leiden darunter das Herz, die Innenwand des Auges, einige Nervenzellen (vor allem Motorneuronen) und am allermeisten die weißen Blutkörperchen. Irgendwann machen es diese Zellen nicht mehr mit, und stellen ihre normale Funktion ein. Weiße Blutkörperchen können dadurch in der Aterienwandung feststecken. Das ist die einzige Ursache der Ateriosklerose (die Bildung von Klumpen, oder Plaques in der Aterienwandung, die dadurch irgendwann platzt und einen Herzinfarkt oder Gehirnschlag verursacht). Das Phänomen ist ebenfalls an einigen Arten von Neurodegeneration und der Degeneration der Augenhorhaut (die Hauptursache von Altersblindheit)  beteiligt. Es ist also sehr wichtig, es in den Griff zu bekommen.

[Anmerkung: Bei der Neurodegeneration bilden sich die meisten Aggregate normalerweise nicht im Lysosom, sondern anderswo. Aber es gibt ziemlich gute Hinweise darauf, dass dies eine Notfallmaßnahme der Zelle darstellt, wenn sich in den Lysosomen kleinere Mengen von Giftstoffen anhäufen und die Lysosomen dadurch funktionsuntüchtig werden.  Wenn wir also das Lysosom reparieren, dann sollten die nichtlysosomalen Aggregate von allein verschwinden.]

Also, was unternehmen wir dagegen? Meiner Ansicht nach ist der vielversprechenste Ansatz folgender: Wir müssen es den Zellen ermöglichen, den Müll in situ abzubauen, so dass er sich garnicht erst anhäuft. Das können wir erreichen, indem wir die mit Zellen extra Enzymen ausstatten, die die entsprechenden Materialien abbauen können. Solche Enzyme sucht man natürlicherweise in Bakterien und Pilzen im Erdboden.  Der Grund dafür ist, dass sich die Aggregate nicht im Erdboden anreichern, oder auf Friedhöfen, wo menschliche Körper verwesen. (Obwohl Säuger sie nicht abbauen können). Vorläufige Arbeiten in meiner Abteilung in Cambridge haben diesen Optimismus bereits bestätigt. Das Konzept ist eine logische Erweiterung der Enzymersatztherapie für Patienten, denen ein natürliches lysosomales Enzym fehlt. Das wird bereits jetzt gemacht. Solche Enzymmängel verursachen Lysosomenspeicherkrankheiten, wie z.B. Gaucher's Krankheit. Oft ist der Ersatz des Gens für das Enzym eine effektive Therapie. Die Gentherapie steckt noch in den Kinderschuhen, und ihre Schwierigkeiten dürfen nicht unterschätzt werden. Aber der Fortschritt ist beständig. Es wird eine Weile brauchen, Enzyme zu identifizieren, die lysosomale Ablagerungen abbauen können und sie in Mäusen erfolgreich einzusetzen. Womöglich ist es nicht übermäßig optimistisch wenn ich vorhersage, dass bis dahin die Gentherapie so weit sein wird, dass wir die Enzyme im Menschen einsetzen können.

Sehr wichtig ist ausserdem der Umstand, dass diese Technologie auch ohne Gentherapie auskommen kann,  weil eigentlich nur die Makrophagen die mikrobiellen Gene bekommen müssen. Das sind weiße Blutkörperchen, die im Knochenmark gebildet werden. Wir können also die nötigen Veränderungen in den Blutstammzellen im Labor vornehmen. Dann würden sie den Patienten als Knochenmarkstransplantat zugeführt werden. Das ist viel, viel leichter als durch Gentherapie.

Wir brauchen viel mehr Arbeiten für dieses Projekt. Es wird eine Weile brauchen, die richtigen Enzyme in den Mikroorganismen im Erdboden zu finden, und dann diejenigen zu identifizieren, die gut in Säugerzellen funktionieren und die nicht toxisch sind. Dann müssen wir sie noch so modifizieren, dass die Zelle sie in das Lysosom aufnimmt, und so weiter. Dieses Projekt ist hochgradig "parallelisierbar". D.h. wenn viele Labors daran arbeiten wird es schneller Erfolg haben. Die Begeisterung für diese Idee wächst, wie man am Umfang der vierten SENS Besprechung sehen kann, die ich im July 2004 zu diesem Thema abhielt.

Vorträge zu diesem Thema auf der IABG 10:
Archer