Существует много причин, из-за которых клетки расщепляют большие молекулы и структуры на составные компоненты, используя для этого много различных способов. К сожалению, одна из основных причин расщепления химических соединений заключается в их модифицированности и неспособности выполнять свои функции; порой такие соединения имеют настолько необычную структуру, что с ними не справляется ни один из деструктурирующих аппаратов клетки. Подобные изменения весьма редки, но с течением времени они аккумулируются. Место, где происходят такие накопления, называется лизосома - специальная органелла, обладающая наиболее мощными деструктурирующими возможностями клетки; когда расщепление каких-то соединений оказывается невозможным, они остаются здесь навсегда. Это не имеет значения, если клетки продолжают регулярно делиться, поскольку деление понижает концентрацию шлаков, однако неделящиеся клетки постепенно наполняются шлаками различного типа в различных типах клеток. От этого страдают клетки сердца, глазного дна, некоторые нервные клетки (в особенности моторные нейроны) и, более всего, запертые в артериальной стенке лейкоциты. В конце концов, клетки не выдерживают и перестают нормально функционировать. Это единственная причина атеросклероза (образования в артериальной стенке бугорков, называемых бляшками, которые со временем разрываются, приводя к инфарктам и параличам). Это важно также в некоторых типах нейродегенерации и дегенерации роговицы (что является основной причиной старческой слепоты). Поэтому устранение этого явления является чрезвычайно важной задачей.

[Примечание. При нейродегенерации основное накопление шлаков происходят в основном не в лизосоме, а в других частях клетки, однако есть убедительные данные в пользу того, что это служит компенсаторной мерой: лизосомы нейронов утрачивают нормальную функциональность в результате более умеренной аккумуляции лизомомных токсинов. Поэтому если мы исправим положение в лизосоме, то аккумуляции шлаков в других частях клетки должны исчезнуть естественным путем.]

В чем же решение? На мой взгляд, самое перспективный путь -позволить клеткам расщеплять шлаки in situ, чтобы накоплений не происходило вообще. Этого можно добиться за счет привнесения в клетки дополнительных энзимов, способных деструктурировать соответствующий материал. Естественное место поиска таких энзимов - это почвенные бактерии и грибки, поскольку структуры, не разлагающиеся в млекопитающих, не накапливаются в почве, в которой разлагаются останки этих млекопитающих, как не накапливаются они и на кладбищах, где разлагаются останки людей. Предварительная работа, проведенная в моем отделении в Кембридже, подтверждает этот оптимизм. Эта концепция является логическим продолжением замены естественных лизосомных ферментов у людей, страдающих врожденной недостаточностью соответствующих ферментов. что делается уже сейчас. Такая недостаточность приводит к т. н. болезням лизосомных накоплений - например, к болезни Гаучера, при которой эффективным лечением является замена гена. Генная терапия находится в самом начале своего развития, и не следует недооценивать трудности, с которыми она сталкивается. Однако в этой области наблюдается устойчивый прогресс, и потому не будет излишне оптимистичным предсказать, что к тому времени, когда мы выделим энзимы, способные расщеплять лизосомный шлак, и заставим их работать в мышах, генная терапия совершит прогресс, достаточный для того, чтобы применить этот метод в людях. Очень существенно то, что самое важное использование этой технологии вообще не требует генной терапии: клетки, в которые нужно будет внедрить микробный ген - это макрофаги, то есть особые лейкоциты, которые продуцируются в костном мозге. Поэтому можно произвести необходимые изменения в стволовых клетках крови in vitro, а затем ввести их людям в виде трансплантата костного мозга, что является несравнимо более простой задачей, чем генная терапия.

Над этим проектом нужно еще много работать. Потребуется время, чтобы найти необходимые энзимы в микроорганизмах почвы, хорошо работающие в клетках млекопитающих и не токсичные, модифицировать их таким образом, чтобы клетка знала, как доставлять их в лизосому, и т.д. Это такой проект, который с успехом может выполняться параллельными усилиями - над ним могут работать многие лаборатории одновременно, и если их будет действительно много, успех будет достигнут скорее. Энтузиазм в отношении этого проекта растет, что подтверждается уровнем четвертой встречи за круглым столом в рамках SENS, которая была посвящена данной проблеме и которую я провел в июле 2004 года.

Выступления по теме на симпозиуме IABG 10:
Archer